Pada tahun 1940, ia membeli sebuah pesawat dengan uang yang telah ditabungnya sebagai pilot. Klien pertamanya adalah seorang pedagang yang ingin menyewa pesawat untuk terbang dari Los Angeles ke Las Vegas, dan ibukota perjudian itu meninggalkan kesan yang mendalam bagi Kerkorian. Sesudahnya, ketika perusahaan itu tumbuh menjadi bisnis penerbangan carter, Kerkorian meningkatkan modal perusahaan dan dengan dividen yang berhasil dihimpunnya, ia memutuskan untuk berinvestasi di Las Vegas. Prakarsa pertamanya melibatkan jual-beli tanah di kota itu.
Selang beberapa waktu, ia memiliki cukup modal untuk membangun hotel-kasino pertamanya berdasarkan ide yang tidak dipercayai oleh satu orang pun saat itu yaitu mengubah hotel-hotel di Las Vegas menjadi resor raksasa untuk liburan keluarga. Banyak orang berkata padanya bahwa hal itu tidak akan pernah berhasil. Namun Kerkorian pantang menyerah. "Anda harus mengajukan banyak sekali pertanyaan dan mendengarkan orang lain. Namun, pada akhirnya, Anda harus membiarkan insting Anda sendiri yang membimbing Anda," kata miliarder itu.
Bersamaan dengan melakukan investasi di Las Vegas, Kerkorian mulai mengalihkan perhatian ke industri film. Di bawah kendalinya, studio MGM menjalani restrukturisasi, merger, penjualan dan penjualan kembali, sehingga menjadi perusahaan konglomerat yang juga memiliki percabangan ke bisnis hotel.
Pada saat pembukaannya di tahun 1973, MGM Grand Las Vegas merupakan hotel terbesar di dunia. Tujuh tahun kemudian, hotel itu terbakar, namun Kerkorian tidak membuang-buang waktu: Dalam waktu hanya delapan bulan, ia membangun dan membuka kembali MGM Grand. Pada tahun 1986, ia menjual hotel-hotel MGM dengan harga $0,5 miliar. MGM Grand yang sekarang, yang dibuka pada tahun 1993, memiliki 5.000 kamar dan sebuah tama rekreasi sebesar Disneyland.